Mecanismos de reparo de DNA mitocondrial e suas consequências funcionais
As mitocôndrias são organelas muito importantes na homeostase de células eucarióticas. Além de sua função primária na produção de ATP através da fosforilação oxidativa, elas são centros metabólicos e de sinalização, desempenhando papéis centrais no metabolismo de várias biomoléculas e nos mecanismos de morte celular. A produção de ATP mitocondrial depende da atividade dos 4 complexos da cadeia transportadora de elétrons, os Complexos I-IV, e da ATPsintase, ou Complexo V. Desses 5 complexos multiproteicos, 4 (Complexos I, III, IV e V) contêm subunidades codificadas no DNA mitocondrial, e consequentemente a integridade funcional dos complexos depende da integridade estrutural do DNA mitocondrial.
O DNA mitocondrial (mtDNA) é um genoma circular pequeno que codifica, em mamíferos, apenas 13 proteínas, 22 tRNAs e 2 rRNAs. Todas as 13 proteínas codificadas no mtDNA são essenciais para o funcionamento adequado da fosoforilação oxidativa. Desta forma, mutações no mtDNA resultam em disfunção mitocondrial e celular e, em seres humanos, em doenças metabólicas. De fato, mais de 150 mutações patogênicas já foram identificadas no mtDNA humano, e essas causam uma série de síndromes com amplo espectro clínico que inclui miopatias, cardiomiopatias e neuropatias.
O mtDNA se encontram sempre associado a um complexo proteico conhecido como nucleóide mitocondrial, que está associado à face interna da membrana mitocondrial interna. Sua localização, perto de um sítio importante de espécies reativas como a cadeia transportadora de elétrons, torna o mtDNA um alvo primário para a formação de lesões, principalmente aquelas causadas por oxidantes e vários autores, incluindo nosso grupo, já demonstraram que o mtDNA acumula mais lesões do que o DNA nuclear em várias condições patológicas mas também em tecidos normais. Nesse contexto, é claro a importância de atividades de reparo e tolerância de lesões na manutenção da estabilidade genética do mtDNA e, consequentemente, da integridade funcional da mitocôndria.
Nosso grupo estuda as várias vias moleculares envolvidas no reconhecimento, reparo e tolerância de lesões em mtDNA, bem como as alterações funcionais causadas pela perda dessas atividades, tanto em condições patológicas quanto durante o envelhecimento normal.
Publicações Recentes
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