Papel das GTPases da família RHO no controle do citoesqueleto e em mecanismos de reparo de DNA.

Células de mamíferos apresentam respostas biológicas múltiplas ao estresse genotóxico, como pontos de checagem do ciclo celular, reparo de DNA, apoptose, senescência e outros. Perturbações destas respostas podem resultar em instabilidade genômica e transformação celular, bem como modificações da sensibilidade terapêutica. As Rho GTPases são uma família distinta dentro da superfamília das pequenas GTPases relacionadas a Ras e são encontradas em todas as células eucarióticas. Como GTPases elas agem como chaves moleculares ciclando entre um estado ativo ligado a GTP e um estado inativo ligado a GDP. Sua atividade é controlada por outras enzimas como as GEFs, GAPs e GDIs. Mais de 50 efetores já foram identificados para a tríade típica Rho, Rac, e Cdc42, incluindo serina/treonina quinases, tirosine quinases, lipídeo quinases, lipases, oxidases e proteínas adaptadoras. Os rearranjos de citoesqueleto promovidos por Rho GTPases são considerados as maiores forças que guiam a migração de células animais e outras atividades celulares como polaridade, endocitose, tráfego vesicular, diferenciação, oncogênese e transcrição gênica também são reguladas por Rho. O fenômeno de adesão ou proliferação dependente de ancoragem são os principais efeitos de Rho GTPases na progressão em G1 e a independência de ancoragem é um dos marcos do câncer, correlacionando a contribuição da desregulação de vias envolvendo Rho GTPases na progressão tumoral. Dentro desta família de RHO GTPases existem poucos exemplos de enzimas mediando diferentes respostas a agentes estressores e a danos no DNA genômico. Em vista destas informações é notória a relevância e o objetivo principal deste projeto que é tentar responder qual a participação destas enzimas em processos de reparo de DNA lesado por radiação ionizante e não ionizante (gama e UV), em células humanas transformadas (melanoma metastático e carcinoma de cervix, próstata ou mama) em diferentes fases do ciclo celular, bem como vias de transdução de sinal por elas reguladas que mediam o funcionamento da maquinaria protéica reparadora do DNA (Figura 1). Mutações de GTPases frequentemente encontradas em células cancerosas resultam em crescimento descontrolado, alta capacidade de invadir tecidos ao redor e resistência às terapias convencionais (quimio e radioterapia), constituindo-se em alvos atrativos para o tratamento do câncer.