Investigação de novas funções bioquímicas e biológicas de Tirosina Fosfatases Duais nos mecanismos de controle da proliferação, morte e reparo em danos no DNA.

A fosforilação de tirosinas em proteínas é um mecanismo crítico para o controle do crescimento, diferenciação e diferenciação celular e sua desfosforilação é feita por proteínas tirosina fosfatases (PTPs), que apresentam funções ímpares em prevenir a transformação celular maligna, limitar a transdução de sinal intracelular e manter a homeostase normal das células. Dentro da grande família das PTPs estão as proteínas fosfatases de especificidade dual (DUSPs), o grupo mais heterogêneo em termos de especificidade de substrato, o qual inclui enzimas pouco caracterizadas que tendem a ser as menores fosfatases conhecidas. A minoria típica destas enzimas (MKPs) exerce suas funções através da desfosforilação das enzimas MAPKs (P38, JNK e ERK), porém recentemente alguns poucos trabalhos da literatura mostraram que certas DUSPs atípicas podem ter substratos outros que controlam a progressão de células no ciclo celular e sua perda promove parada no ciclo e senescência. Assim sendo, algumas destas enzimas que não têm funções relacionadas com os principais substratos MAPK, necessitam de uma investigação visando novos alvos proteicos que certamente levarão a importantes e novas contribuições funções biológicas e fisiológicas às células. A perturbação das respostas de células normais de mamíferos frente a diferentes tipos de estresse genotóxico frequentemente resulta em instabilidade genômica e transformação celular. Assim sendo, tentar responder qual a participação das enzimas DUSPs em processos de reparo de DNA após lesões provocadas por radiação gama ou UV, tanto em células normais quanto em tumorais (melanoma metastático e carcinoma de cervix, próstata e mama) é o principal objetivo deste projeto. A atuação em diferentes fases do ciclo celular, bem como em vias de transdução de sinal que mediam o funcionamento da maquinaria protéica nuclear reparadora do DNA (Figura 2) são funções bioquímicas que estamos investigando para as DUSPs e, como estes estudos é de natureza interdisciplinar, eles exigem uma multiplicidade de conceitos, técnicas, ferramentas e equipamentos de bioquímica, biologia molecular e celular, bioinformática e até estamos usando técnicas de proteômica e interactoma (Biologia de Sistemas) para atingir nossos objetivos.